Ihotoksisuus

5.2 immuunivälitteinen Ihotoksisuus

immuunivälitteisten mekanismien aiheuttama ihotoksisuus kuuluu samoihin kategorioihin kuin systeemiset immuunivälitteiset sairaudet. Tyypin I yliherkkyys on akuutti ja ilmenee klassisesti leikattuna urtikariana. Tyypin II yliherkkyys on IgG: n tai IgM-vasta-aineiden aiheuttama sytotoksisuus komplementin aktivoituessa. Pemphiguksen eri muodot ovat esimerkki ihotyypin II yliherkkyydestä, jossa autovasta-aineet kohdistuvat keratinosyyttien antigeeneihin, mukaan lukien desmoglein 1 ja desmoglein 3. Tyypin III yliherkkyys välittyy IgG – tai IgM-antigeeni-vasta-ainekompleksikertymän kautta. Ihon vaskuliitti ja ihon lupus erythematoosi ovat esimerkkejä tyypin III yliherkkyydestä.

Vaskuliitille on ominaista ihon pienten verisuonten tulehdus, johon voi liittyä verisuonten nekroosi ja/tai tromboosi. Ihon lupus voi olla erilaisia histologisia esityksiä, mutta on usein ominaista käyttöliittymä dermatiitti koostuu lichenoid tulehduksellinen solu infiltraatti on ihon ja epidermaalisen käyttöliittymän. Lichenoidilääkkeiden purkauksilla on hyvin samanlainen histopatologinen ulkonäkö. Toisin kuin tyypin I, II ja III yliherkkyys, jotka ovat systeemisiä, tyypin IV yliherkkyys on usein paikallinen reaktio, ja iholla kutsutaan allerginen kosketusihottuma. Erilaiset myrkylliset aineet voivat aiheuttaa useamman kuin yhden immuunivälitteisen mekanismin. Esimerkiksi, penisilliini, joka on usein mainittu klassinen esimerkki lääkkeen toimii hapten, voi aiheuttaa sekä IgE-välitteinen tyypin I yliherkkyysreaktio ilmenee urtikaria, samoin kuin ei-IgE-välitteiset reaktiot, jotka ilmenevät eriasteisia epidermaalinen keratinosyyttien nekroosi, vaihtelevat erythema multiforme toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä-vakavia ehtoja laaja koko paksuus epidermaalinen nekroosi ja irtoaminen taustalla dermis.

immuunivälitteisen ihotoksisuuden patogeneesiä ei täysin ymmärretä, vaikka tämänhetkisen käsityksen mukaan sekä Adaptiivinen että synnynnäinen immuunijärjestelmä on osallisena. Jo pitkään oli arveltu, että lääkkeet ja muut ksenobiootit toimivat hapteeneina, kuten penisilliinille on kuvattu, ja kun ne konjugoituvat proteiineihin, ne kulkeutuvat immuunijärjestelmään ja aikaansaavat immuunivasteen. Viime aikoina luontaisen immuunijärjestelmän osallistuminen on tullut etualalle.

kuten aiemmin tässä luvussa on kuvattu, keratinosyytit aistivat tietullisia reseptoreitaan (TLRS), jotka laukaisevat antimikrobisten peptidien, kuten S100A8/s100a9-kompleksien, sytokiinien ja kemokiinien vapautumisen, jotka puolestaan värväävät ja aktivoivat leukosyyttejä. Silmukan jälkeen orvaskedeen värvätyt leukosyytit vapauttavat sytotoksisia tekijöitä, kuten perforiinia ja granulysiinia CD8+-sytotoksisista soluista ja NK-soluista, sekä makrofageista ja DCs: stä, jotka puolestaan aiheuttavat keratinosyyttikuoleman, joka on lääkkeen aiheuttaman rakkulaoireyhtymän, kuten erythema multiformen ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin taustalla.

lääkkeen aiheuttamat ihoreaktiot tyypin I yliherkkyysreaktiot ovat akuutteja, ja niitä välittävät syöttösolujen ja basofiilien pintaan sitoutuvat IgE-vasta-aineet. Kun lääke allergeeni vuorovaikutuksessa IgE, syöttösolut ja / tai basofiilit degranulate, vapauttaa välittäjäaineita, kuten histamiinia ja leukotrieenit, ilmentävät leikattuna urtikaria, angioedeema, ja kutina. Avain diagnoosi todellinen urtikaria on, että leesiot, jotka koostuvat esille kutiseva punoittava wheals, tyypillisesti osoittaa kirkkain eryteema ulkoreunassa vaurioita nopeasti kalpenee kohti keskellä.

Histopatologisesti urtikarialle on ominaista ihonalainen angioedeema, johon usein liittyy ihonalaisten verisuonten tukkeutuminen. Keskeinen ero huumeiden aiheuttama ja ei-huumeiden aiheuttama urtikaria on, että ei-huumeiden aiheuttama urtikaria on usein vähän muuta nähdä histologisesti, kun taas huumeiden aiheuttama urtikaria on ominaista läsnäolo mononukleaarinen infiltraatti, kanssa tai ilman eosinofiilien, joka on usein perivaskulaarinen. Mononukleaariset solut ovat T-soluja, tyypillisesti orvaskeden CD8+ – solut ja pinnallisen ihon infiltraatin muodostavat CD4+ – solut. Joissakin tapauksissa saattaa esiintyä vaskuliitin leesioita; tätä kutsutaan urtikariavaskuliitiksi.

esimerkki tyypin II yliherkkyyden aiheuttamasta ihotoksisuudesta on lääkkeen aiheuttama pemphigus. Pemphigus edustaa intraepidermaalisten rakkulasairauksien ryhmää, jossa keratinosyyttien välinen adheesio häviää desmosomien häiriintymisen vuoksi. Pemphigus on tyypin II yliherkkyys, koska tunnusmerkki menetys keratinosyyttien adheesion on seurausta autoantibody sitoutuminen eri antigeenejä keratinosyyttien solun pinnalla. Pemphigus vulgaris-autovasta-aineet sitoutuvat enimmäkseen desmogleiini 3: een, kun taas pemphigus foliaceae-heimossa ne sitoutuvat pääasiassa desmogleiini 1: een, joka on tärkein desmosomaalinen adheesioglykoproteiini. Monissa tapauksissa pemfigus, etiologinen tekijä, kuten huumeita tai muita ympäristötekijöitä tunnetaan tai epäillään. Huumeita saattaa olla mukana jopa 10 prosentissa pemfigus-tapauksista. Pemphiguksen kehittymiseen on liittynyt useita lääkkeitä, erityisesti tioliryhmiä sisältäviä lääkkeitä, kuten d-penisillamiinia ja kaptopriilia. Muita pemphigukseen liittyviä lääkkeitä ovat penisilliini, kefalosporiinit, piroksikaami, rifampisiini, fenobarbitaali ja propranololi.

pemfiguksen spesifiset leesiot riippuvat siitä, missä kohtaa keratinosyyttien intraepidermaalista häiriötä tapahtuu, mutta kaikille niille on ominaista keratinosyyttien sisäinen tai subepidermaalinen erkaantuminen (akantolyysi), jolloin muodostuu epidermaalinen tai subepidermaalinen halkeama, joka sisältää usein pyöristyneitä epidermaalisia keratinosyyttejä (akantolyyttisiä soluja) ja vaihtelevanasteisia tulehduksellisia leukosyyttejä, erityisesti neutrofiilejä (Kuva 55.23).

kuva 55,23. Ihmisen iho, jolla on pemphigus vulgaris, kuvaa epidermaalisten keratinosyyttien subepidermaalista erottumista taustalla olevasta verinahasta (akantolyysi), jolloin muodostuu subepidermaalinen halkeama, joka sisältää pyöristettyjä epidermaalisia keratinosyyttejä (akantolyyttisiä soluja) ja satunnaisia punasoluja.

Kuva: Richard Carr, MD., Histologian laitos, Warwickin Sairaala, Yhdistynyt kuningaskunta.

tyypin III yliherkkyysreaktioista johtuvia Ihotoksisia oireita ovat lääkkeen aiheuttama kutaaninen vaskuliitti ja lupus erythematoosi. Noin 20-30% ihon vaskulitideista on lääkkeen indusoimia, ja ne syntyvät yleensä 7-10 päivän kuluttua indusoivan lääkeaineen antamisesta. Kutaaninen vaskuliitti ilmenee kutiavana, palpoitavana purppurana ja purpurisena makulopapulaarisena purkauksena. Tiettyihin lääkkeisiin liittyy erityisiä tyypillisiä histopatologisia löydöksiä. Esimerkiksi leukosytoklastiset vaskulitidit liittyvät useimmiten allopurinoliin, erytromysiiniin, penisilliiniin, sulfonamideihin ja tiatsididiureetteihin, kun taas polyarteriitti nodosan kaltaiset vaskulitidit liittyvät yleisimmin aspiriiniin, fenytoiiniin, kaliumiin, kinidiiniin ja tiourasiiliin. Vaikka eosinofiilit eivät ole läsnä kaikissa tapauksissa huumeiden aiheuttama vaskuliitti, kun ne ovat läsnä ne toimivat arvokas vihje huumeiden liittyvät luonne vaskuliitti.

lääkkeen aiheuttama ihon lupus erythematoosi (LE) on toinen esimerkki tyypin III yliherkkyysreaktiosta johtuvasta ihon toksisuudesta. Lääkkeen aiheuttaman LE: n ihon histologisia ja immunofluoresenssilöydöksiä ei voi erottaa idiopaattisesta LE: stä. Histopatologisesti, löydökset vaihtelevat rajapinta dermatiitti tiheä lichenoid infiltraatti lymfosyyttien, makrofagien, ja eosinofiilien. Yksilöllisesti nekroottisia keratinosyyttejä voi olla, samoin ihon turvotusta ja vasodilataatiota.

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. TNF-α-inhibiittoribiologiikan indusoiman ihon lupuksen tapauksessa nukleiinihappoantigeenit, joita kutsutaan nukleosomeiksi, ovat havaittavissa nivelreumapotilaiden plasmassa TNF-α-inhibiittorihoidon aloittamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että plasman nukleosomitasojen nousu saattaa edistää toleranssin katkeamista ja siten aiheuttaa autovasta-aineita herkille yksilöille. Tätä hypoteesia tukee havainto, että tumavasta-aineet korreloivat voimakkaasti tumavasta-aineiden esiintymisen kanssa, mikä on systeemisen LE: n tunnusmerkki anti-TNF-α-nivelreumapotilailla.

Erythema multiforme, TEN ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä muodostavat jatkumon leesioita, joiden histologisena tunnusmerkkinä on epidermaalinen nekroosi, joka vaihtelee erythema multiformen yksisolutyypistä toksisen epidermaalisen nekrolyysin ja Stevens-Johnsonin oireyhtymän kokopaksuustyyppiin. Tulehduksellinen soluinfiltraatio voi olla läsnä, erityisesti yksittäisten nekroottisten keratinosyyttien läheisyydessä erythema multiformessa. Usein ei ole mitään tai minimaalinen tulehduksellinen soluinfiltraatio alkuvaiheessa kymmenen tai Stevens-Johnsonin oireyhtymä, olosuhteissa, joissa on täysipaksuinen epidermaalinen nekroosi epidermaalinen nosto ja halkeama muodostumista (Kuva 55.24).

kuva 55,24. Ihmisen iho, jolla on toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), joka kuvaa koko orvaskeden tyvikerroksen (nuolet) laajaa nekroosia, jossa on suprabasaalikeratinosyyttien (nuolenkärjet) hajanaista nekroosia ja epidermaalisen ja ihon erottumista ja halkeamien muodostumista (asteriskit). Halkeama on täynnä pientä määrää solujätettä ja amorfista materiaalia. Siihen liittyvää tulehdusreaktiota on vain vähän tai ei lainkaan orvaskedessä tai verinahassa.

Kuva tohtori Phillip McKee.

näiden tilojen patogeneesiä ei täysin tunneta, mutta sen uskotaan olevan immuunivälitteinen, koska potilaan haastaminen uudelleen samalla lääkkeellä voi johtaa tilan nopeaan uusiutumiseen. Näiden tilojen kliiniset, histopatologiset ja immunologiset löydökset tukevat nykyisin vallitsevaa hypoteesia, jonka mukaan kyseessä ovat spesifiset tyypin IV lääkeyliherkkyysreaktiot, joissa sytotoksisilla CD8+T-lymfosyyteillä on tärkeä rooli leesioiden alkuperäisessä patogeneesissä.

kymmenpotilaiden ja Stevens-Johnsonin syndroomaa sairastavien potilaiden rakkulanesteestä tehtyjen solujen geeniekspressioanalyysien avulla on myös äskettäin tunnistettu eritys granulysiini, sytotoksisten T-solujen, NK-solujen ja NKT-solujen erittämä kationinen sytolyyttinen proteiini, avainmolekyyliksi, joka on vastuussa keratinosyyttikuoleman induktiosta. Läpipainopakkauksen nestesoluissa esiintyy suuria määriä granulysiinin mRNA-arvoja.; proteiinin pitoisuudet rakkulanesteessä ovat koholla, ja hiiriin intradermaalisesti annosteltuna granulysiini aiheuttaa keratinosyyttinekroosia ja histopatologisia leesioita, jotka ovat samanlaisia kuin TEN-ja Stevens-Johnsonin oireyhtymissä. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että granulysiini yksinään ei riitä sytotoksisen T-soluvälitteisen solukuoleman aiheuttamiseen ja että perforiinin samanaikainen vapautuminen on myös välttämätöntä apoptoosin aikaansaamiseksi.