Toxicité cutanée

5.2 Toxicité cutanée à médiation immunitaire

La toxicité cutanée résultant de mécanismes à médiation immunitaire appartient aux mêmes catégories que les maladies systémiques à médiation immunitaire. L’hypersensibilité de type I est aiguë et se manifeste classiquement par une urticaire cutanée. L’hypersensibilité de type II est une cytotoxicité induite par des anticorps IgG ou IgM avec activation du complément. Les différentes formes de pemphigus sont un example d’hypersensibilité cutanée de type II, avec des auto-anticorps dirigés contre les antigènes kératinocytes, dont la desmogléine 1 et la desmogléine 3. L’hypersensibilité de type III est médiée par un dépôt de complexe immunitaire antigène–anticorps IgG ou IgM. La vascularite cutanée et le lupus érythémateux cutané sont des exemples d’hypersensibilité de type III.

La vascularite est caractérisée par une inflammation des petits vaisseaux cutanés avec ou sans nécrose vasculaire et / ou thrombose. Le lupus cutané peut présenter diverses présentations histologiques, mais se caractérise souvent par une dermatite d’interface constituée d’un infiltrat cellulaire inflammatoire lichénoïde à l’interface dermo–épidermique. Les éruptions de médicaments lichénoïdes ont un aspect histopathologique très similaire. Contrairement aux hypersensibilités de type I, II et III, qui sont systémiques, l’hypersensibilité de type IV est souvent une réaction locale et, dans la peau, on parle de dermatite de contact allergique. Différents agents toxiques peuvent induire plus d’un mécanisme à médiation immunitaire. À titre d’exemple, la pénicilline, qui est souvent citée comme l’exemple classique d’un médicament agissant comme un haptène, peut provoquer à la fois une réaction d’hypersensibilité de type I médiée par lesgE se manifestant par de l’urticaire, ainsi que des réactions non médiées par lesgE qui se manifestent par des degrés variables de nécrose des kératinocytes épidermiques, allant de l’érythème polymorphe à la nécrolyse épidermique toxique et au syndrome de Stevens-Johnson – conditions sévères avec nécrose épidermique généralisée de pleine épaisseur et décollement du derme sous-jacent.

La pathogenèse de la toxicité cutanée à médiation immunitaire n’est pas entièrement comprise, bien que la compréhension actuelle suggère une implication des systèmes immunitaire adaptatif et inné. On a longtemps supposé que les médicaments et autres xénobiotiques agissaient comme des haptènes, comme décrit pour la pénicilline, et lorsqu’ils étaient conjugués à des protéines, ils se présentaient au système immunitaire et provoquaient une réponse immunitaire. Plus récemment, l’implication du système immunitaire inné est au premier plan.

Comme décrit précédemment dans ce chapitre, les kératinocytes détectent les motifs moléculaires associés au danger (DAMP) par leurs récepteurs de type toll (TLR), ce qui déclenche la libération de peptides antimicrobiens tels que les complexes S100A8 / S100A9, les cytokines et les chimiokines qui à leur tour recrutent et activent les leucocytes. Complétant la boucle, les leucocytes recrutés dans l’épiderme libèrent ensuite des facteurs cytotoxiques tels que la perforine et la granulysine à partir de cellules cytotoxiques CD8 + et de cellules NK, ainsi que des ligands TWEAK, TRAIL, Fas et d’autres membres de la famille du TNF, à partir de macrophages et de CD qui induisent à leur tour la mort des kératinocytes à la base des syndromes de cloques induits par les médicaments tels que l’érythème polymorphe et la nécrolyse épidermique toxique.

Les réactions d’hypersensibilité cutanée de type I induites par le médicament sont aiguës et sont médiées par des anticorpsgE liés à la surface des mastocytes et des basophiles. Lorsque l’allergène médicamenteux interagit avec lesgE, les mastocytes et / ou les basophiles se dégranulent, libérant des médiateurs tels que l’histamine et les leucotriènes, se manifestant par voie cutanée sous forme d’urticaire, d’œdème de quincke et de prurit. La clé du diagnostic de véritable urticaire est que les lésions, qui consistent en des papules érythémateuses prurigineuses surélevées, présentent généralement l’érythème le plus brillant au bord externe des lésions avec une pâleur rapide vers le milieu.

Histopathologiquement, l’urticaire est caractérisée par un œdème de quincke cutané, souvent avec congestion des vaisseaux dermiques. La principale différence entre l’urticaire induite par le médicament et l’urticaire non induite par le médicament est que dans l’urticaire non induite par le médicament, il y a souvent peu d’autres choses à voir histologiquement, tandis que l’urticaire induite par le médicament est caractérisée par la présence d’un infiltrat mononucléaire, avec ou sans éosinophiles, qui est souvent périvasculaire. Les cellules mononucléées sont des cellules T, typiquement avec des cellules CD8+ dans l’épiderme et des cellules CD4+ formant l’infiltrat cutané superficiel. Dans certains cas, des lésions de vascularite peuvent être présentes; on parle de vascularite urticaire.

Un exemple de toxicité cutanée causée par une hypersensibilité de type II est le pemphigus induit par un médicament. Le pemphigus représente un groupe de maladies cloques intraépidermiques où il y a perte d’adhérence entre les kératinocytes en raison de la perturbation des desmosomes. Le pemphigus est une hypersensibilité de type II, car la perte caractéristique de l’adhésion des kératinocytes est le résultat de la liaison auto-anticorps à divers antigènes à la surface des cellules kératinocytaires. Chez le pemphigus vulgaire, les auto-anticorps se lient principalement à la desmogléine 3, tandis que chez le pemphigus foliacé, ils se lient principalement à la desmogléine 1, la principale glycoprotéine d’adhésion desmosomale. Dans de nombreux cas de pemphigus, un facteur étiologique tel que des médicaments ou d’autres facteurs environnementaux est connu ou suspecté. Les médicaments peuvent être impliqués dans jusqu’à 10% des cas de pemphigus. Un certain nombre de médicaments ont été liés de manière causale au développement du pemphigus, en particulier ceux contenant des groupes thiols, tels que la d-pénicillamine et le captopril. D’autres médicaments qui ont été liés au pemphigus comprennent la pénicilline, les céphalosporines, le piroxicam, la rifampicine, le phénobarbital et le propranolol.

Les lésions spécifiques du pemphigus dépendent de l’endroit où se produit la perturbation intraépidermique des kératinocytes, mais toutes sont caractérisées par une séparation intra ou sous-épidermique des kératinocytes (acantholyse) avec formation d’une fente intra-épidermique ou sous-épidermique, contenant souvent des kératinocytes épidermiques arrondis (cellules acantholytiques) et des degrés variables de leucocytes inflammatoires, en particulier des neutrophiles (Figure 55.23).

FIGURE 55.23. Peau d’un humain atteint de pemphigus vulgaire illustrant la séparation sous-épidermique des kératinocytes épidermiques du derme sous-jacent (acantholyse) avec la formation résultante d’une fente sous-épidermique contenant des kératinocytes épidermiques arrondis (cellules acantholytiques) et des globules rouges occasionnels.

Image reproduite avec l’aimable autorisation de Richard Carr, MD., Département d’histologie, Hôpital de Warwick, Royaume-Uni.

Les toxicités cutanées dues aux réactions d’hypersensibilité de type III sont la vascularite cutanée induite par le médicament et le lupus érythémateux cutané. Environ 20 à 30% des vascularites cutanées sont d’origine médicamenteuse, survenant généralement 7 à 10 jours après l’administration de la substance médicamenteuse inductrice. La vascularite cutanée se manifeste par un purpura prurigineux et palpable avec une éruption maculopapulaire purpurique. Certains médicaments sont associés à des résultats histopathologiques typiques spécifiques. Par exemple, les vascularites leucocytoclastiques sont généralement associées à l’allopurinol, à l’érythromycine, à la pénicilline, aux sulfamides et aux diurétiques thiazidiques, tandis que les vascularites de type polyartérite noueuse sont le plus souvent associées à l’aspirine, à la phénytoïne, au potassium, à la quinidine et au thiouracile. Bien que les éosinophiles ne soient pas présents dans tous les cas de vascularite induite par un médicament, lorsqu’ils sont présents, ils constituent un indice précieux de la nature médicamenteuse de la vascularite.

Le lupus érythémateux cutané induit par un médicament (LE) est un autre exemple de toxicité cutanée due à une réaction d’hypersensibilité de type III. Les résultats histologiques cutanés et d’immunofluorescence de la LE induite par le médicament sont indiscernables de ceux de la LE idiopathique. Histopathologiquement, les résultats vont d’une dermatite d’interface à un infiltrat lichénoïde dense avec des lymphocytes, des macrophages et des éosinophiles. Des kératinocytes nécrotiques individuellement peuvent être présents, tout comme un œdème cutané et une vasodilatation.

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. Dans le cas spécifique du lupus cutané induit par les produits biologiques inhibiteurs du TNF-α, les antigènes d’acide nucléique appelés nucléosomes deviennent détectables dans le plasma des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) après le début du traitement par l’inhibiteur du TNF-α, suggérant que cette augmentation des taux plasmatiques de nucléosomes pourrait contribuer à une rupture de tolérance et induire ainsi des auto-anticorps chez les individus sensibles. Cette hypothèse est étayée par la découverte que les anticorps antinucléosomiques étaient fortement corrélés à la présence d’anticorps antinucléaires, une caractéristique de l’EL systémique chez les patients atteints de PR traités par anti-TNF-α.

L’érythème polymorphe, le syndrome TEN et le syndrome de Stevens-Johnson représentent un continuum de lésions dont la découverte histologique caractéristique est la nécrose épidermique allant du type unicellulaire dans l’érythème polymorphe au type pleine épaisseur dans la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson. Une infiltration cellulaire inflammatoire peut être présente, en particulier à proximité des kératinocytes nécrotiques individuellement dans l’érythème polymorphe. Souvent, il n’y a pas ou peu d’infiltration cellulaire inflammatoire pendant les premiers stades du syndrome de TEN ou de Stevens-Johnson, conditions qui présentent une nécrose épidermique de pleine épaisseur avec soulèvement épidermique et formation de fentes (Figure 55.24).

FIGURE 55.24. Peau d’un humain présentant une nécrolyse épidermique toxique (TEN) illustrant une nécrose généralisée de toute la couche basale de l’épiderme (flèches) avec une nécrose dispersée des kératinocytes suprabasaux (pointes de flèches) et une séparation épidermo-cutanée et une formation de fentes (astérisques). La fente est remplie d’une petite quantité de débris cellulaires et de matériau amorphe. Il y a peu ou pas de réaction inflammatoire associée dans l’épiderme ou le derme.

Image reproduite avec l’aimable autorisation du Dr Phillip McKee.

La pathogenèse de ces affections n’est pas complètement comprise, mais on pense qu’elle est à médiation immunitaire, car une nouvelle contestation d’un individu avec le même médicament peut entraîner une récurrence rapide de la maladie. Les résultats cliniques, histopathologiques et immunologiques dans ces conditions confirment l’hypothèse actuellement répandue selon laquelle il s’agit de réactions d’hypersensibilité médicamenteuse spécifiques de type IV dans lesquelles les lymphocytes T CD8 + cytotoxiques jouent un rôle important dans la pathogenèse initiale des lésions.

L’analyse de l’expression génique des cellules du liquide blister de patients atteints du syndrome de TEN et de Stevens-Johnson a également récemment identifié la granulysine sécrétoire, une protéine cytolytique cationique sécrétée par les cellules T cytotoxiques, les cellules NK et les cellules NKT comme une molécule clé responsable de l’induction de la mort des kératinocytes. Les cellules de liquide blister expriment des niveaux élevés d’ARNm de granulysine; la protéine se trouve à des concentrations accrues dans le liquide blister et, lorsqu’elle est injectée par voie intradermique chez la souris, la granulysine induit une nécrose des kératinocytes et des lésions histopathologiques similaires à celles du syndrome de TEN et de Stevens-Johnson. Des preuves récentes suggèrent que la granulysine seule est insuffisante pour induire la mort cellulaire médiée par les cellules T cytotoxiques, et que la libération simultanée de perforine est également nécessaire pour induire pleinement l’apoptose.