Hauttoxizität

5.2 Immunvermittelte kutane Toxizität

Kutane Toxizität, die als Folge immunvermittelter Mechanismen auftritt, fällt in die gleichen Kategorien wie systemische immunvermittelte Erkrankungen. Typ-I-Überempfindlichkeit ist akut und manifestiert sich klassisch kutan als Urtikaria. Typ-II-Überempfindlichkeit ist eine Zytotoxizität, die durch IgG- oder IgM-Antikörper mit Komplementaktivierung induziert wird. Die verschiedenen Formen des Pemphigus sind ein Beispiel für eine kutane Typ-II-Überempfindlichkeit mit Autoantikörpern gegen Keratinozyten-Antigene, einschließlich Desmoglein 1 und Desmoglein 3. Typ-III-Überempfindlichkeit wird durch Ablagerung von IgG– oder IgM-Antigen-Antikörper-Immunkomplexen vermittelt. Kutane Vaskulitis und kutaner Lupus erythematose sind Beispiele für Typ-III-Überempfindlichkeit.

Vaskulitis ist gekennzeichnet durch eine Entzündung kleiner Hautgefäße mit oder ohne Gefäßnekrose und / oder Thrombose. Kutaner Lupus kann eine Vielzahl von histologischen Darstellungen aufweisen, ist jedoch häufig durch eine Grenzflächendermatitis gekennzeichnet, die aus einem lichenoiden entzündlichen zellulären Infiltrat an der dermal–epidermalen Grenzfläche besteht. Lichenoide Arzneimittelausbrüche haben ein sehr ähnliches histopathologisches Aussehen. Im Gegensatz zu systemischen Überempfindlichkeiten vom Typ I, II und III ist die Überempfindlichkeit vom Typ IV häufig eine lokale Reaktion und wird in der Haut als allergische Kontaktdermatitis bezeichnet. Verschiedene toxische Substanzen können mehr als einen immunvermittelten Mechanismus auslösen. Als Beispiel kann Penicillin, das oft als klassisches Beispiel für ein als Hapten wirkendes Medikament angeführt wird, sowohl eine IgE-vermittelte Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion verursachen, die sich als Urtikaria manifestiert, als auch nicht-IgE–vermittelte Reaktionen, die sich als variabler Grad der epidermalen Keratinozytennekrose manifestieren, von Erythema multiforme bis hin zu toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom – schwere Zustände mit weit verbreiteter epidermaler Nekrose voller Dicke und Ablösung von der darunter liegenden Dermis.

Die Pathogenese der immunvermittelten kutanen Toxizität ist nicht vollständig verstanden, obwohl das derzeitige Verständnis eine Beteiligung sowohl des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems nahe legt. Es war lange vermutet worden, dass Medikamente und andere Xenobiotika als Haptene wirkten, wie für Penicillin beschrieben, und wenn sie an Proteine konjugiert wurden, wurden sie dem Immunsystem präsentiert und lösten eine Immunantwort aus. In jüngerer Zeit ist die Beteiligung des angeborenen Immunsystems in den Vordergrund gerückt.

Wie bereits in diesem Kapitel beschrieben, spüren Keratinozyten gefahrenassoziierte molekulare Muster (DAMPS) durch ihre Toll-like-Rezeptoren (TLRs), die die Freisetzung von antimikrobiellen Peptiden wie S100A8 / S100A9-Komplexen, Zytokinen und Chemokinen auslösen, die wiederum Leukozyten rekrutieren und aktivieren. Nach Abschluss der Schleife setzen Leukozyten, die in die Epidermis rekrutiert werden, zytotoxische Faktoren wie Perforin und Granulysin aus CD8 + -zytotoxischen Zellen und NK-Zellen sowie TWEAK, TRAIL, Fas-Liganden und andere TNF-Familienmitglieder aus Makrophagen und DCs frei, die wiederum den Keratinozytentod induzieren, der arzneimittelinduzierten Blasenbildungssyndromen wie Erythema multiforme und toxischer epidermaler Nekrolyse zugrunde liegt.

Arzneimittelinduzierte kutane Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktionen sind akut und werden durch IgE-Antikörper vermittelt, die an die Oberfläche von Mastzellen und Basophilen gebunden sind. Wenn das Arzneimittelallergen mit IgE interagiert, degranulieren die Mastzellen und / oder Basophilen und setzen Mediatoren wie Histamin und Leukotriene frei, die sich kutan als Urtikaria, Angioödem und Pruritus manifestieren. Der Schlüssel zur Diagnose einer echten Urtikaria ist, dass die Läsionen, die aus erhöhten juckenden erythematösen Quaddeln bestehen, typischerweise das hellste Erythem am äußeren Rand der Läsionen mit schnellem Verblassen in Richtung Mitte aufweisen.

Histopathologisch ist die Urtikaria durch ein dermales Angioödem gekennzeichnet, häufig mit einer Verstopfung der Hautgefäße. Der Hauptunterschied zwischen arzneimittelinduzierter und nicht arzneimittelinduzierter Urtikaria besteht darin, dass bei nicht arzneimittelinduzierter Urtikaria histologisch oft wenig anderes zu sehen ist, während arzneimittelinduzierte Urtikaria durch das Vorhandensein eines mononukleären Infiltrats mit oder ohne Eosinophile gekennzeichnet ist, das oft perivaskulär ist. Die mononukleären Zellen sind T-Zellen, typischerweise mit CD8 + -Zellen in der Epidermis und CD4 + -Zellen, die das oberflächliche dermale Infiltrat bilden. In einigen Fällen können Läsionen der Vaskulitis vorhanden sein; Dies wird als urtikarielle Vaskulitis bezeichnet.

Ein Beispiel für eine kutane Toxizität, die durch Typ-II-Überempfindlichkeit verursacht wird, ist der arzneimittelinduzierte Pemphigus. Pemphigus stellt eine Gruppe von intraepidermalen Blasenerkrankungen dar, bei denen die Adhäsion zwischen Keratinozyten aufgrund einer Störung der Desmosomen verloren geht. Pemphigus ist eine Typ-II-Überempfindlichkeit, da der charakteristische Verlust der Keratinozytenadhäsion das Ergebnis der Autoantikörperbindung an verschiedene Antigene auf der Keratinozytenzelloberfläche ist. In Pemphigus vulgaris binden Autoantikörper hauptsächlich an Desmoglein 3, während sie in Pemphigus foliaceous hauptsächlich an Desmoglein 1, das Hauptglykoprotein der desmosomalen Adhäsion, binden. In vielen Fällen von Pemphigus ist ein ätiologischer Faktor wie Medikamente oder andere Umweltfaktoren bekannt oder vermutet. Medikamente können an bis zu 10% der Pemphigusfälle beteiligt sein. Eine Reihe von Arzneimitteln wurde ursächlich mit der Entwicklung von Pemphigus in Verbindung gebracht, insbesondere solche, die Thiolgruppen enthalten, wie d-Penicillamin und Captopril. Andere Medikamente, die mit Pemphigus in Verbindung gebracht wurden, umfassen Penicillin, Cephalosporine, Piroxicam, Rifampicin, Phenobarbital und Propranolol.

Die spezifischen Läsionen des Pemphigus hängen davon ab, wo die intraepidermale Störung der Keratinozyten auftritt, aber alle sind durch intra- oder subepidermale Trennung von Keratinozyten (Akantholyse) mit der Bildung von intra-epidermalen oder subepidermalen Spalten gekennzeichnet, die häufig abgerundete epidermale Keratinozyten (akantholytische Zellen) und variable Grade entzündlicher Leukozyten, insbesondere neutrophiler, enthalten (Abbildung 55.23).

ABBILDUNG 55.23. Haut eines Menschen mit Pemphigus vulgaris zur Veranschaulichung der subepidermalen Trennung von epidermalen Keratinozyten von der darunter liegenden Dermis (Akantholyse) mit der daraus resultierenden Bildung eines subepidermalen Spalts, der abgerundete epidermale Keratinozyten (akantholytische Zellen) und gelegentlich rote Blutkörperchen enthält.

Bild mit freundlicher Genehmigung von Richard Carr, MD., Abteilung für Histologie, Warwick Hospital, Vereinigtes Königreich.

Kutane Toxizitäten aufgrund von Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktionen sind arzneimittelinduzierte kutane Vaskulitis und kutaner Lupus erythematose. Etwa 20-30% der kutanen Vaskulitiden sind arzneimittelinduziert und treten im Allgemeinen 7-10 Tage nach Verabreichung der induzierenden Arzneimittelsubstanz auf. Kutane Vaskulitis manifestiert sich als juckende, tastbare Purpura mit einem purpurischen makulopapulären Ausbruch. Bestimmte Medikamente sind mit spezifischen typischen histopathologischen Befunden verbunden. Zum Beispiel sind leukozytoklastische Vaskulitiden am häufigsten mit Allopurinol, Erythromycin, Penicillin, Sulfonamiden und Thiaziddiuretika assoziiert, während Polyarteriitis nodosa-ähnliche Vaskulitiden am häufigsten mit Aspirin, Phenytoin, Kalium, Chinidin und Thiouracil assoziiert sind. Obwohl Eosinophile nicht in allen Fällen von arzneimittelinduzierter Vaskulitis vorhanden sind, dienen sie, wenn sie vorhanden sind, als wertvoller Hinweis auf die arzneimittelbedingte Natur der Vaskulitis.

Die arzneimittelinduzierte kutane Lupus Erythematose (LE) ist ein weiteres Beispiel für eine kutane Toxizität aufgrund einer Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion. Die kutanen histologischen und Immunfluoreszenzbefunde von arzneimittelinduzierter LE sind nicht von denen idiopathischer LE zu unterscheiden. Histopathologisch reichen die Befunde von einer Grenzflächendermatitis bis zu einem dichten lichenoiden Infiltrat mit Lymphozyten, Makrophagen und Eosinophilen. Einzeln nekrotische Keratinozyten können vorhanden sein, ebenso wie Hautödeme und Vasodilatation.

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. Im speziellen Fall des kutanen Lupus, der durch die TNF-α-Inhibitor-Biologika induziert wird, werden Nukleinsäureantigene, die als Nukleosomen bezeichnet werden, nach Beginn der TNF-α-Inhibitor-Therapie im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) nachweisbar, was darauf hindeutet, dass dieser Anstieg der Plasma-Nukleosomspiegel zu einem Toleranzbruch beitragen und dadurch Autoantikörper induzieren könnte bei empfindlichen Personen. Diese Hypothese wird durch den Befund gestützt, dass Antinukleosom-Antikörper stark mit dem Vorhandensein von antinukleären Antikörpern korrelierten, einem Kennzeichen der systemischen LE bei mit Anti-TNF-α behandelten RA-Patienten.

Erythema multiforme, TEN und Stevens-Johnson-Syndrom stellen ein Kontinuum von Läsionen dar, deren charakteristischer histologischer Befund die epidermale Nekrose ist, die vom Einzelzelltyp beim Erythema multiforme bis zum Vollzelltyp bei der toxischen epidermalen Nekrolyse und dem Stevens-Johnson-Syndrom reicht. Entzündliche zelluläre Infiltration kann vorhanden sein, insbesondere benachbart zu einzeln nekrotischen Keratinozyten in Erythema multiforme. Oft gibt es keine oder minimale entzündliche zelluläre Infiltration während der frühen Stadien von TEN oder Stevens-Johnson-Syndrom, Bedingungen, die volle Dicke epidermale Nekrose mit epidermalen Heben und Spaltbildung zeigen (Abbildung 55.24).

ABBILDUNG 55.24. Haut eines Menschen mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), die eine weit verbreitete Nekrose der gesamten Basalschicht der Epidermis (Pfeile) mit verstreuter Nekrose suprabasaler Keratinozyten (Pfeilspitzen) und epidermal-dermaler Trennung und Spaltbildung (Sternchen) veranschaulicht. Die Spalte ist mit einer kleinen Menge Zelltrümmer und amorphem Material gefüllt. Es gibt wenig oder keine assoziierte Entzündungsreaktion in der Epidermis oder Dermis.

Bild mit freundlicher Genehmigung von Dr. Phillip McKee.

Die Pathogenese dieser Zustände ist nicht vollständig verstanden, es wird jedoch angenommen, dass sie immunvermittelt sind, da eine erneute Herausforderung einer Person mit demselben Medikament zu einem schnellen Wiederauftreten der Erkrankung führen kann. Die klinischen, histopathologischen und immunologischen Befunde unter diesen Bedingungen stützen die derzeit vorherrschende Hypothese, dass es sich um spezifische Typ-IV-Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen handelt, bei denen zytotoxische CD8 + T-Lymphozyten eine wichtige Rolle bei der anfänglichen Pathogenese von Läsionen spielen.

Die Genexpressionsanalyse von Zellen aus der Blasenflüssigkeit von Patienten mit TEN und Stevens-Johnson-Syndrom hat kürzlich auch sekretorisches Granulysin, ein kationisches zytolytisches Protein, das von zytotoxischen T-Zellen, NK-Zellen und NKT-Zellen als Schlüsselmolekül für die Induktion des Keratinozytentodes sezerniert wird, identifiziert. Blasenflüssigkeitszellen exprimieren hohe Mengen an Granulysin-mRNA; das Protein wird in erhöhten Konzentrationen in der Blasenflüssigkeit gefunden, und wenn es intradermal in Mäuse injiziert wird, induziert Granulysin Keratinozytennekrose und histopathologische Läsionen ähnlich denen des TEN- und Stevens-Johnson-Syndroms. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Granulysin allein nicht ausreicht, um den zytotoxischen T-Zell-vermittelten Zelltod zu induzieren, und dass die gleichzeitige Freisetzung von Perforin auch erforderlich ist, um die Apoptose vollständig zu induzieren.