皮膚毒性

5.2免疫媒介性皮膚毒性

免疫媒介性メカニズムの結果として生じる皮膚毒性は、全身性免疫媒介性疾患と同じカテゴリーに分類される。 Ｉ型過敏症は急性であり，古典的にはじん麻疹として切皮的に現れる。 II型過敏症は、補体活性化を伴うIgGまたはIgM抗体によって誘導される細胞毒性である。 様々な形態の天疱瘡は、皮膚II型過敏症の一例であり、デスモグレイン1およびデスモグレイン3を含むケラチノサイト抗原に対する自己抗体を伴う。 III型過敏症は、IgGまたはIgM抗原抗体免疫複合体沈着によって媒介される。 皮膚血管炎および皮膚エリテマトーデス症は、III型過敏症の例である。

血管炎は、血管壊死および/または血栓症の有無にかかわらず、小さな皮膚血管の炎症を特徴とする。 皮膚ループスは様々な組織学的提示を有することができるが、しばしば皮膚–表皮界面における苔癬様炎症性細胞浸潤からなる界面皮膚炎を特徴とする。 苔癬様薬の噴出は、非常に類似した組織病理学的外観を有する。 全身性であるｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型過敏症とは対照的に、ＩＶ型過敏症はしばしば局所反応であり、皮膚においてはアレルギー性接触皮膚炎と呼ばれる。 異なる毒性物質は、複数の免疫媒介機構を誘導することができる。 例として、ハプテンとして作用する薬物の古典的な例としてしばしば引用されるペニシリンは、蕁麻疹として現れるIgE媒介型i型過敏反応と、多形性紅斑から毒性表皮壊死およびスティーブンス-ジョンソン症候群に至るまで、表皮角化細胞壊死の程度が可変である非IgE媒介反応の両方を引き起こす可能性がある。

免疫媒介性皮膚毒性の病因は完全には理解されていないが、現在の理解は適応免疫系と自然免疫系の両方の関与を示唆している。 長い間、薬物や他の生体異物は、ペニシリンのために記載されているように、ハプテンとして作用し、タンパク質に共役したときに免疫系に提示され、免疫応答を誘発することが推測されていた。 最近では、自然免疫系の関与が最前線に来ています。

この章で前述したように、ケラチノサイトは、s100A8/S100A9複合体、サイトカイン、ケモカインなどの抗菌ペプチドの放出をトリガーするtoll様受容体（Tlr）を介して危険関連分子パターン（DAMPS）を感知し、白血球をリクルートして活性化する。 ループを完了すると、表皮に動員された白血球は、CD8+細胞傷害性細胞およびNK細胞、ならびにTWEAK、TRAIL、Fasリガンド、および他のTNFファミリーメンバーからperforinおよびgranulysinのような細胞傷害性因子を放出し、マクロファージおよびDCsから多形紅斑および毒性表皮壊死などの薬物誘発性水疱性症候群の根底にあるケラチノサイト死を誘導する。

薬物誘発性皮膚i型過敏症反応は急性であり、肥満細胞および好塩基球の表面に結合したIgE抗体によって媒介される。 薬物アレルゲンがIgEと相互作用すると、肥満細胞および/または好塩基球が脱顆粒し、ヒスタミンおよびロイコトリエンなどのメディエーターを放出し、蕁麻疹、血管浮腫およびそう痒症として皮膚に顕在化する。 真のじん麻疹の診断の鍵は、隆起したそうよう性紅斑性whealsからなる病変は、典型的には、中央に向かって急速に青白くなる病変の外縁で最も明るい紅斑を示すことである。

病理組織学的には、蕁麻疹は皮膚血管浮腫を特徴とし、しばしば皮膚血管の鬱血を伴う。 薬物誘発性蕁麻疹と非薬物誘発性蕁麻疹の主な違いは、非薬物誘発性蕁麻疹では組織学的に見ることがほとんどないことが多いが、薬物誘発性蕁麻疹は好酸球の有無にかかわらず単核浸潤が存在することを特徴とすることである。 単核細胞はＴ細胞であり、典型的には表皮内にＣＤ８＋細胞および表在性真皮浸潤を形成するＣＤ４＋細胞を有する。 場合によっては、血管炎の病変が存在することがあり、これは蕁麻疹性血管炎と呼ばれる。

II型過敏症によって引き起こされる皮膚毒性の例は、薬物誘発性天疱瘡である。 天疱瘡は、デスモソームの破壊によるケラチノサイト間の接着の喪失がある表皮内水疱性疾患の群を表す。 ケラチノサイト接着の特徴的な喪失は、ケラチノサイト細胞表面上の様々な抗原への自己抗体結合の結果であるため、天疱瘡はII型過敏症である。 尋常性天疱瘡では自己抗体は主にデスモグレイン3に結合するが、天疱瘡では主にデスモソーム接着糖タンパク質であるデスモグレイン1に結合する。 天疱瘡の多くの場合、薬物または他の環境因子などの病因因子が知られているか疑われている。 薬物は、天疱瘡の症例の10％に関与する可能性があります。 多くの薬物は、天疱瘡、特にd-ペニシラミンおよびカプトプリルのようなチオール基を含む薬物の発症に因果的に関連している。 天疱瘡に関連している他の薬物には、ペニシリン、セファロスポリン、ピロキシカム、リファンピシン、フェノバルビタール、およびプロプラノロールが含まれる。

天疱瘡の特定の病変は、ケラチノサイトの表皮内破壊がどこで起こるかに依存するが、すべては、表皮内または表皮下裂の形成を伴うケラチノサイトの表皮内または表皮下分離（表皮溶解）によって特徴付けられ、多くの場合、切り上げられた表皮ケラチノサイト（表皮溶解細胞）および様々な程度の炎症性白血球、特に好中球を含む（図55.23）。

図55.23. 尋常性天疱瘡を有するヒトの皮膚は、表皮角化細胞（表皮溶解細胞）および時折の赤血球を含む表皮下裂の形成を伴う真皮（表皮溶解）からの表皮下分離を

画像提供：リチャード-カー、MD。、ウォーリック病院、イギリスの組織学の部門。

III型過敏症反応による皮膚毒性は、薬物誘発性皮膚血管炎および皮膚エリテマトーデス症である。 皮膚の血管炎の約２ ０〜３ ０％が薬物誘発性であり、一般に、誘発薬物物質の投与後７〜１ ０日後に生じる。 皮膚血管炎は、紫斑性黄斑丘疹を伴う掻痒性、触知可能な紫斑として現れる。 特定の薬物は、特定の典型的な組織病理学的所見と関連している。 例えば、白血球破壊性血管炎はアロプリノール、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、チアジド系利尿薬と一般的に関連しているが、結節性多発動脈炎様血管炎はアスピリン、フェニトイン、カリウム、キニジン、チオウラシルと最も一般的に関連している。 好酸球は薬物誘発性血管炎のすべての症例に存在するわけではないが、それらが存在するとき、それらは血管炎の薬物関連の性質に対する貴重な手

薬物誘発性皮膚エリテマトーシス（LE）は、III型過敏症反応による皮膚毒性の別の例である。 薬物誘発性Ｌ ｅの皮膚組織学的所見および免疫蛍光所見は特発性Ｌ Ｅの所見と区別できなかった。 病理組織学的には，界面皮膚炎からリンパ球，マクロファージ，好酸球を伴う密な苔せん状浸潤までの範囲であった。 皮膚浮腫および血管拡張と同様に、個別に壊死性ケラチノサイトが存在し得る。

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. ＴＮＦ-α阻害剤生物製剤によって誘導された皮膚ループスの特定の症例では，ｔｎｆ-α阻害剤治療開始後に関節リウマチ（Ｒ ａ）患者の血しょう中でヌクレオソームと呼ばれる核酸抗原が検出可能になり，血しょうヌクレオソームレベルの上昇が耐性の破壊に寄与し，感受性個体における自己抗体を誘導することを示唆した。 この仮説は、抗核抗体が抗核抗体、抗TNF-α治療RA患者における全身LEの特徴の存在と強く相関しているという発見によって支持されている。

多形紅斑、TEN、およびStevens-Johnson症候群は、その顕著な組織学的所見が多形紅斑の単細胞型から毒性表皮壊死およびStevens-Johnson症候群の全厚型までの表皮壊死であ 炎症性細胞浸潤は、特に多形性紅斑における個々の壊死性角化細胞に隣接して存在する可能性がある。 多くの場合、tenまたはStevens-Johnson症候群の初期段階では、表皮の持ち上げおよび裂け目形成を伴う完全な厚さの表皮壊死を示す状態（図55.24）の間に炎症性細胞浸潤がないか、または最小限の炎症性細胞浸潤が存在しない。

図55.24. 毒性表皮壊死（TEN）とヒトからの皮膚は、基底上ケラチノサイト（矢頭）と表皮-真皮分離と裂け目形成（アスタリスク）の散在壊死と表皮（矢印）の基底層全体の広 裂け目は、少量の細胞破片および非晶質材料で満たされている。 表皮または真皮のいずれかに関連する炎症反応はほとんどまたは全くない。

画像提供：Dr Phillip McKeeさん（英語版）

これらの症状の病因は完全には理解されていませんが、同じ薬物を持つ個人に再挑戦すると症状が急速に再発する可能性があるため、免疫を介 これらの条件の臨床、病理組織学的、および免疫学的所見は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球が病変の初期病因に重要な役割を果たす特定のIV型薬物過敏症反応であるという現在流行している仮説を支持している。

TENおよびStevens-Johnson症候群の患者の水疱液からの細胞の遺伝子発現解析はまた、最近、細胞傷害性T細胞、NK細胞、およびNKT細胞によって分泌されるカチオン性細胞溶解タンパク質である分泌granulysinを、ケラチノサイト死の誘導に関与する重要な分子として同定した。 水疱液細胞は、高レベルのgranulysin mRNAを発現する; この蛋白質は水ほう液中の濃度の増加に見られ，マウスに皮内に注入すると顆粒球壊死およびＴＥＮおよびＳｔｅｖｅｎｓ-Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群と同様の組織病理学的病変を誘導する。 最近の証拠は、グラニュリシン単独では細胞傷害性T細胞を介した細胞死を誘導するには不十分であり、アポトーシスを完全に誘導するためにパーフォリンの同時放出も必要であることを示唆している。