피부 독성

5.2 면역 매개 피부 독성

면역 매개 메커니즘의 결과로 발생하는 피부 독성은 전신 면역 매개 질환과 동일한 범주에 속합니다. 제 1 형 과민증은 급성이며 고전적으로 두드러기로 절개됩니다. 제 2 형 과민증은 보체 활성화를 갖는 이그 제그 또는 이그 제그 항체에 의해 유도 된 세포 독성입니다. 다양한 형태의 천포창은 피부 제 2 형 과민증의 예이며,자가 항체는 데스 모글 레인 1 및 데스 모글 레인 3 을 포함하여 각질 세포 항원에 대해 지시됩니다. 제 3 형 과민증은 항원-항체 면역 복합체 침착에 의해 매개된다. 피부 혈관염 및 피부 홍 반성 루푸스는 제 3 형 과민증의 예입니다.

혈관염은 혈관 괴사 및/또는 혈전증이 있거나없는 작은 피부 혈관의 염증을 특징으로합니다. 피부 루 푸 스는 다양 한 조직학 프레 젠 테이 션을 가질 수 있지만 종종 피부–표피 인터페이스에서 이끼 성 염증 세포 침윤으로 구성 된 인터페이스 피부염에 의해 특징입니다. 리세 노이드 약물 분출은 매우 유사한 조직 병리학 적 외관을 갖는다. 전신 인 제 1 형,제 2 형 및 제 3 형 과민증과 달리 제 4 형 과민증은 종종 국소 반응이며 피부에서는 알레르기 성 접촉 피부염이라고합니다. 다른 독성 물질은 하나 이상의 면역 매개 메커니즘을 유도 할 수 있습니다. 예를 들어,종종 합텐으로 작용하는 약물의 고전적인 예로서 인용되는 페니실린은 두드러기로 나타나는 제 1 형 과민 반응뿐만 아니라 다형 홍반에서 독성 표피 괴사 및 스티븐스-존슨 증후군에 이르기까지 다양한 정도의 표피 각질 세포 괴사로 나타나는 비-이지화 매개 반응을 일으킬 수 있습니다-광범위한 전체 두께의 표피 괴사 및 기저 진피로부터의 박리와 함께 심각한 상태.

면역 매개 피부 독성의 병 인 완전히 이해 되지 않습니다,비록 현재의 이해는 적응 및 타고 난 면역 시스템의 참여를 제안 합니다. 페니실린에 대해 설명 된 바와 같이 약물 및 기타 생체 이물질이 합텐으로 작용했으며 단백질에 결합되었을 때 면역계에 제시되어 면역 반응을 유도했다고 오랫동안 추측되었습니다. 최근에,타고난 면역 계통의 관련은 최전선에 왔다.

이 장의 앞부분에서 설명한 바와 같이,케라티노사이트는 그들의 수신자 유사 수용체를 통해 위험 관련 분자 패턴(감쇠)을 감지한다. 이 세포들은 다형 홍반 및 독성 표피 괴사와 같은 약물 유발 물집이 생기는 증후군의 근간을 이루는 각질 세포 사멸을 유도합니다.

약물 유발 피부 제 1 형 과민 반응은 급성이며 비만 세포 및 호염기구의 표면에 결합 된 항체에 의해 매개된다. 약물 알레르기 항원이 뇌와 상호 작용하면 비만 세포 및/또는 호염기구가 탈과립화되어 히스타민 및 류코트리엔과 같은 매개체를 방출하여 두드러기,혈관 부종 및 가려움증으로 절개됩니다. 진실한 두드러기의 진단에 열쇠는 올려진 소양증 홍반 팽윤으로 이루어져 있는,병변이 전형적으로 중앙으로 급속한 창백해지기를 가진 병변의 외부 가장자리에 가장 밝은 홍반을 설명하다 입니다.

조직 병리학 적으로 두드러기는 피부 혈관 부종이 특징이며,종종 피부 혈관이 혼잡합니다. 약물 유발 두드러기와 비 약물 유발 두드러기의 주요 차이점은 비 약물 유발 두드러기에서 조직 학적으로 볼 수있는 다른 것이 거의 없지만 약물 유발 두드러기는 종종 혈관 주위 인 호산구가 있거나없는 단핵 침윤의 존재를 특징으로합니다. 단핵 세포는 티 세포,일반적으로 표피에 씨디 8+세포와 씨디 4+세포가 표면 피부 침윤을 형성합니다. 어떤 경우에는 혈관염의 병변이 나타날 수 있으며,이를 두드러기 혈관염이라고합니다.

제 2 형 과민증에 의한 피부 독성의 예는 약물 유발 성 천포창이다. 천포창은 데스 모좀의 파괴로 인해 각질 세포 사이의 접착력 상실이있는 표피 내 수포 질환 그룹을 나타냅니다. 천포창은 케라틴 세포 접착력의 특징 손실이 케라틴 세포 표면의 다양한 항원에 대한자가 항체 결합의 결과이기 때문에 제 2 형 과민증입니다. 천포창에서 심상성자가 항체는 주로 데스 모글 레인 3 에 결합하는 반면,천포창에서 그들은 주로 데스 모글 레인 1,주요 데스 모 좀 접착 당 단백질에 결합합니다. 천포창의 많은 경우에 약물 또는 기타 환경 요인과 같은 병인 요인이 알려져 있거나 의심됩니다. 약물은 천포창 사례의 10%에 관여 할 수 있습니다. 많은 약물들이 천포창의 발달과 인과적으로 연관되어 있는데,특히 디-페니실라민 및 캡토프릴과 같은 티올 그룹을 포함하는 약물들. 천포창과 관련된 다른 약물로는 페니실린,세 팔로 스포린,피 록시 캄,리팜피신,페노바르비탈 및 프로프라놀롤이 있습니다.

천포창의 특정 병변은 각질 세포의 표피 내 파괴가 발생하는 곳에 의존하지만,모두 표피 내 또는 표피 하 갈라진 틈의 형성과 함께 각질 세포(아칸 토르 분해)의 표피 내 또는 표피 하 분리를 특징으로하며,종종 둥근 표피 각질 세포(아칸 토르 세포)와 다양한 정도의 염증성 백혈구,특히 호중구를 포함합니다(그림 55.23).

그림 55.23. 진피에서 표피 각질 세포의 표피 하 분리를 보여주는 심상 성 천포창을 가진 사람의 피부(아칸 토르 분해)둥근 표피 각질 세포(아칸 토르 용해 세포)및 가끔 적혈구를 포함하는 표피 하 갈라진 틈의 결과 형성.

이미지 제공 리처드 카,메릴랜드.,조직학과,워릭 병원,연합 왕국.

제 3 형 과민 반응으로 인한 피부 독성은 약물 유발 피부 혈관염 및 피부 홍 반성 루푸스입니다. 피부 혈관염의 약 20-30%는 약물 유발이며,일반적으로 유도 약물 물질을 투여 한 후 7-10 일에 발생합니다. 피부 혈관염은 자반성 황반구 분화와 함께 소양증,만져서 알 수있는 자반병으로 나타납니다. 특정 약물은 특정 전형적인 조직 병리학 적 소견과 관련이 있습니다. 예를 들어,백혈구 세포 성 혈관염은 대부분 일반적으로 알로 푸리 놀,에리스로 마이신,페니실린,설폰 아미드 및 티아 지드 이뇨제와 관련이있는 반면,다발성 동맥염 결절 유사 혈관염은 아스피린,페니토인,칼륨,퀴니 딘 및 티오 우라실과 가장 일반적으로 관련됩니다. 호산구는 약 유도한 맥관염의 모든 케이스에서 출석하지 않더라도 출석할 때 맥관염의 약 관련된 본질에 귀중한 실마리로 봉사합니다.

약물 유발 피부 홍 반성 루푸스(르)는 제 3 형 과민 반응으로 인한 피부 독성의 또 다른 예입니다. 약물 유발 르의 피부 조직 학적 및 면역 형광 소견은 특발성 르의 소견과 구별 할 수 없습니다. 조직 병리학 적으로,결과는 계면 피부염에서 림프구,대 식세포 및 호산구와 함께 조밀 한 이끼류 침윤에 이르기까지 다양합니다. 피부 부종 및 혈관 확장과 같이 개별적으로 괴사 성 각질 세포가 존재할 수 있습니다.

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. 류마티스 관절염 환자의 혈장에서 핵산 항원인 뉴클레오솜이 검출될 수 있는 것으로,이는 혈장 뉴클레오솜 수치의 상승이 내성을 깨뜨리는 데 기여하여 감수성이 있는 개인에게 자가 항체를 유도할 수 있음을 시사한다. 이 가설에 의해 지원되는 antinucleosome 항체를 강하게 상관 존재와의 반핵 항체의 특징 조직 LE 에 반대로 TNF-α 처리 RA 환자입니다.

다형 홍반,10 및 스티븐스-존슨 증후군은 특징적인 조직 학적 발견이 다형 홍반의 단일 세포 유형에서 독성 표피 괴사 및 스티븐스-존슨 증후군의 전체 두께 유형에 이르기까지 표피 괴사 인 병변의 연속체를 나타냅니다. 염증성 세포 침윤이 존재할 수 있으며,특히 다형 홍반에서 개별적으로 괴사 성 각질 세포에 인접 할 수 있습니다. 10 또는 스티븐스-존슨 증후군의 초기 단계에서 종종 염증성 세포 침윤이 없거나 최소이며,표피 리프팅 및 갈라진 형성을 가진 전체 두께의 표피 괴사를 나타내는 상태입니다(그림 55.24).

그림 55.24. 독성 표피 괴사가있는 인간의 피부(10)는 기저 각질 세포(화살촉)와 표피-피부 분리 및 갈라진 형성(별표)의 흩어져있는 괴사가있는 표피(화살표)의 전체 기저층의 광범위한 괴사를 보여줍니다. 갈라진 틈은 소량의 세포 파편 및 비정질 물질로 채워져 있습니다. 표피 진피에 있는 거의 비슷하게 연합되는 선동적인 반응이 있습니다.

필립 맥키 박사의 이미지 제공.

이 조건의 병인은 완전하게 이해되지 않으며 그러나 동일한 약으로 개별을 재 도전하는 것이 조건의 급속한 재발 귀착되기 수 있기 때문에,면역성이 있는 중재되고 믿어집니다. 이러한 조건에서 임상,조직 병리학,및 면역 연구 결과 그들은 특정 유형 4 약물 과민 반응 하는 세포 독성 림프 병 변의 초기 병 인에 중요 한 역할을 하는 현재 널리 퍼진 가설을 지원 합니다.

텐 및 스티븐스-존슨 증후군 환자의 블리스 터 액으로부터의 세포의 유전자 발현 분석은 또한 최근 세포 독성 세포,엔케이 세포 및 엔케이 티 세포에 의해 분비되는 양이온 성 세포 용해 단백질 인 분비 과립 신을 케라틴 세포 사멸 유도를 담당하는 핵심 분자로 확인했다. 블리스 터 유체 세포는 높은 수준의 과립 신 미나를 나타냅니다.; 단백질은 블리스 터 유체에서 증가 된 농도에서 발견되며,마우스에 피내 주사하면 과립 신 텐 및 스티븐스-존슨 증후군과 유사한 각질 세포 괴사 및 조직 병리학 적 병변을 유도합니다. 최근의 증거에 따르면 그래뉼리신 단독은 세포 독성 티 세포 매개 세포 사멸을 유도하기에 불충분하며,퍼포린의 동시 방출은 또한 세포 사멸을 완전히 유도하는 데 필요합니다.