toksyczność skórna

5.2 toksyczność skórna za pośrednictwem układu immunologicznego

toksyczność skórna, która występuje w wyniku mechanizmów immunologicznych, należy do tych samych kategorii, co Układowe choroby immunologiczne. Nadwrażliwość typu I jest ostra i klasycznie objawia się skórnie jako pokrzywka. Nadwrażliwość typu II to cytotoksyczność indukowana przez przeciwciała IgG lub IgM z aktywacją dopełniacza. Różne formy pęcherzycy są przykładem nadwrażliwości skórnej typu II, z autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom keratynocytów, w tym desmogleina 1 i desmogleina 3. W nadwrażliwości typu III pośredniczy odkładanie się kompleksu immunologicznego antygen–przeciwciało IgG lub IgM. Zapalenie naczyń krwionośnych skóry i toczeń rumieniowaty skóry są przykładami nadwrażliwości typu III.

zapalenie naczyń charakteryzuje się zapaleniem małych naczyń skórnych z lub bez martwicy naczyń i/lub zakrzepicy. Toczeń skórny może mieć różne prezentacje histologiczne, ale często charakteryzuje się interfejsem zapalenie skóry składające się z liszajowego zapalnego infiltracji komórkowej na styku skórno-naskórkowym. Wykwity lichenoidów mają bardzo podobny wygląd histopatologiczny. W przeciwieństwie do nadwrażliwości typu I, II i III, które mają charakter ogólnoustrojowy, nadwrażliwość typu IV jest często reakcją miejscową, a w skórze jest określana jako alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Różne środki toksyczne mogą wywoływać więcej niż jeden mechanizm immunologiczny. Jako przykład, penicylina, która jest często wymieniana jako klasyczny przykład leku działającego jako hapten, może powodować zarówno reakcję nadwrażliwości IgE typu I objawiającą się pokrzywką, jak i reakcje nie pośredniczące IgE, które objawiają się zmiennymi stopniami martwicy keratynocytów naskórka, począwszy od rumienia wielopostaciowego po toksyczną nekrolizę naskórka i zespół Stevensa-Johnsona-ciężkie stany z rozległą martwicą naskórka o pełnej grubości i oderwaniem się od skóry właściwej.

patogeneza immunologicznej toksyczności skórnej nie jest całkowicie poznana, chociaż obecne zrozumienie sugeruje zaangażowanie zarówno adaptacyjnego, jak i wrodzonego układu odpornościowego. Od dawna przypuszczano, że leki i inne ksenobiotyki działają jak hapteny, jak opisano dla penicyliny, a po sprzężeniu z białkami został przedstawiony układowi odpornościowemu i wywołał odpowiedź immunologiczną. Ostatnio na pierwszy plan wysuwa się zaangażowanie wrodzonego układu odpornościowego.

jak opisano wcześniej w tym rozdziale, keratynocyty wyczuwają wzorce molekularne związane z niebezpieczeństwem (Dam) poprzez swoje receptory toll-podobne (TLRs), które wyzwalają uwalnianie peptydów przeciwbakteryjnych, takich jak kompleksy s100a8/s100a9, cytokiny i chemokiny, które z kolei rekrutują i aktywują leukocyty. Uzupełniając pętlę, leukocyty, które są rekrutowane do naskórka, uwalniają następnie czynniki cytotoksyczne, takie jak perforyna i granulyzyna z komórek cytotoksycznych CD8+ i komórek NK, jak również TWEAK, TRAIL, ligand Fas i innych członków rodziny TNF, z makrofagów i DCs, które z kolei indukują śmierć keratynocytów, która leży u podstaw indukowanych przez leki zespołów pęcherzy, takich jak rumień wielopostaciowy i toksyczna nekroliza naskórka.

indukowane lekami reakcje nadwrażliwości skórne typu I są ostre i są mediowane przez przeciwciała IgE związane z powierzchnią komórek tucznych i bazofilów. Gdy alergen lek wchodzi w interakcję z IgE, komórki tuczne i/lub bazofile degranulują, uwalniając mediatory, takie jak histamina i leukotrieny, objawiające się skórnie jako pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i świąd. Kluczem do rozpoznania prawdziwej pokrzywki jest to, że zmiany, które składają się z podniesionego świądu rumieniowatego bąbli, zazwyczaj wykazują najjaśniejszy rumień na zewnętrznej krawędzi zmian z szybkim blaknięciem w kierunku środka.

Histopatologicznie pokrzywka charakteryzuje się obrzękiem naczynioruchowym skóry, często z zatkaniem naczyń skórnych. Kluczową różnicą między pokrzywką indukowaną lekami a nielekową jest to, że w pokrzywce indukowanej lekami często nie ma nic innego do zobaczenia histologicznie, podczas gdy pokrzywka indukowana lekami charakteryzuje się obecnością nacieku jednojądrzastego, z eozynofilami lub bez, który często jest okołonaczyniowy. Komórki jednojądrzaste są komórkami T, zazwyczaj z komórkami CD8+ w naskórku i komórkami CD4 + tworzącymi powierzchowny naciek skórny. W niektórych przypadkach mogą występować zmiany w zapaleniu naczyń; jest to określane jako pokrzywkowe zapalenie naczyń.

przykładem toksyczności skórnej wywołanej nadwrażliwością typu II jest pęcherzyca wywołana lekami. Pęcherzyca reprezentuje grupę wewnątrznapidermalnych chorób pęcherzowych, w których występuje utrata adhezji między keratynocytami w wyniku zakłócenia desmosomów. Pęcherzyca jest nadwrażliwością typu II, ponieważ cechą charakterystyczną utraty adhezji keratynocytów jest wynik wiązania autoprzeciwciał z różnymi antygenami na powierzchni komórek keratynocytów. W pęcherzycy pospolitej autoprzeciwciała wiążą się głównie z desmogleiną 3, podczas gdy w pęcherzycy liściowej wiążą się głównie z desmogleiną 1, główną glikoproteiną adhezyjną desmosomalną. W wielu przypadkach pęcherzycy znany lub podejrzewany jest czynnik etiologiczny, taki jak leki lub inne czynniki środowiskowe. Leki mogą być zaangażowane w aż 10% przypadków pęcherzycy. Wiele leków było przyczynowo związanych z rozwojem pęcherzycy, zwłaszcza tych zawierających grupy tiolowe, takie jak D-penicylamina i kaptopryl. Inne leki, które zostały związane z pęcherzycy obejmują penicylinę, cefalosporyny, piroksykam, ryfampicyna, fenobarbital i propranolol.

specyficzne zmiany pęcherzycy zależą od miejsca, w którym występuje wewnątrzepidermalne zakłócenie keratynocytów, ale wszystkie charakteryzują się wewnątrz – lub podepidermalną separacją keratynocytów (akantoliza) z tworzeniem wewnątrzskórkowego lub podepidermalnego rozszczepu, często zawierającego zaokrąglone naskórkowe keratynocyty (komórki akantolityczne) i zmiennymi stopniami leukocytów zapalnych, szczególnie neutrofili (rysunek 55.23).

rysunek 55.23. Skóra człowieka z pęcherzycą pospolitą ilustrująca subepidermalne oddzielenie keratynocytów naskórka od skóry właściwej (akantoliza) z powstałym w ten sposób rozszczepem podepidermalnym zawierającym zaokrąglone naskórkowe keratynocyty (komórki akantolityczne) i sporadyczne krwinki czerwone.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Richard Carr, MD ., Department of Histology, Warwick Hospital, Wielka Brytania.

działaniami toksycznymi na skórę wywołanymi reakcjami nadwrażliwości typu III są wywołane przez leki zapalenie naczyń skóry i toczeń rumieniowaty skóry. Około 20-30% naczyń skórnych jest indukowanych lekami, zwykle pojawia się 7-10 dni po podaniu substancji indukującej lek. Zapalenie naczyń skóry objawia się świądową, wyczuwalną plamicą z purpurowym wykwitem plamkowo-grudkowym. Niektóre leki są związane ze specyficznymi typowymi wynikami histopatologicznymi. Na przykład, leukocytoklastyczne naczynia krwionośne są najczęściej związane z allopurynolem, erytromycyną, penicyliną, sulfonamidami i tiazydowymi lekami moczopędnymi, podczas gdy zapalenie wielostawowe naczyń podobnych do nodozy są najczęściej związane z aspiryną, fenytoiną, potasem, chinidyną i tiouracylem. Chociaż eozynofile nie są obecne we wszystkich przypadkach zapalenia naczyń wywołanego lekami, gdy są obecne, służą jako cenna wskazówka do związanego z lekiem charakteru zapalenia naczyń.

toczeń rumieniowaty skórny indukowany lekami (LE) jest kolejnym przykładem toksyczności skórnej spowodowanej reakcją nadwrażliwości typu III. Skórne wyniki histologiczne i immunofluorescencyjne wywołanego lekiem LE są nie do odróżnienia od wyników idiopatycznego LE. Histopatologicznie, odkrycia wahają się od interfejsu zapalenie skóry do gęstego lichenoid naciek z limfocytów, makrofagów i eozynofilów. Indywidualnie mogą występować martwicze keratynocyty, podobnie jak obrzęk skóry i rozszerzenie naczyń krwionośnych.

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. W szczególnym przypadku skórnego tocznia indukowanego biologicznymi inhibitorami TNF-α, antygeny kwasu nukleinowego określane jako nukleosomy stają się wykrywalne w osoczu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) po rozpoczęciu leczenia inhibitorem TNF-α, co sugeruje, że ten wzrost stężenia nukleosomów w osoczu może przyczynić się do zerwania tolerancji i tym samym indukować autoprzeciwciała u osób wrażliwych. Hipotezę tę potwierdza stwierdzenie, że przeciwciała antynukleosomowe silnie korelowały z obecnością przeciwciał przeciwjądrowych, co jest cechą charakterystyczną układowego LE u pacjentów z RZS leczonych anty-TNF-α.

rumień wielopostaciowy, TEN i Zespół Stevensa-Johnsona reprezentują kontinuum zmian, których znakiem rozpoznawczym histologicznym jest martwica naskórka, począwszy od typu pojedynczej komórki w rumieniu wielopostaciowym do typu pełnej grubości w toksycznej nekrolizie naskórka i zespole Stevensa-Johnsona. W rumieniu wielopostaciowym mogą występować zapalne nacieki komórkowe, szczególnie przylegające do indywidualnie martwiczych keratynocytów. Często we wczesnych stadiach zespołu ten lub zespołu Stevensa-Johnsona nie występuje lub jest minimalny naciek komórkowy, który wykazuje martwicę naskórka o pełnej grubości z liftingiem naskórka i tworzeniem się rozszczepów (rycina 55.24).

rysunek 55.24. Skóra człowieka z toksyczną nekrolizą naskórka (TEN) ilustrującą rozległą martwicę całej podstawowej warstwy naskórka (strzałki) z rozproszoną martwicą nadbasalnych keratynocytów (groty strzałek) i oddzieleniem naskórka i skórą oraz tworzeniem się rozszczepów (gwiazdki). Szczelina jest wypełniona niewielką ilością szczątków komórkowych i materiału amorficznego. Istnieje niewiele lub nie ma towarzyszącej reakcji zapalnej w naskórku lub skórze właściwej.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Dr Phillip McKee.

patogeneza tych warunków nie jest całkowicie zrozumiana, ale uważa się, że jest zależna od odporności, ponieważ ponowne wyzwanie osoby tym samym lekiem może spowodować szybki nawrót choroby. Wyniki badań klinicznych, histopatologicznych i immunologicznych w tych warunkach potwierdzają obecnie rozpowszechnioną hipotezę, że są to specyficzne reakcje nadwrażliwości na leki typu IV, w których cytotoksyczne limfocyty T CD8+odgrywają ważną rolę w początkowej patogenezie zmian chorobowych.

analiza ekspresji genów komórek płynu z blistra u pacjentów z zespołem ten i Stevensa-Johnsona również niedawno zidentyfikowała wydzielniczą granulyzynę, kationowe białko cytolityczne wydzielane przez cytotoksyczne komórki T, komórki NK i komórki NKT jako kluczową cząsteczkę odpowiedzialną za indukcję śmierci keratynocytów. Komórki płynu w blistrach wyrażają wysoki poziom mRNA granulozyny; białko występuje w zwiększonych stężeniach w płynie z blistrów, a po wstrzyknięciu śródskórnie myszom granulozyna indukuje martwicę keratynocytów i zmiany histopatologiczne podobne do tych występujących w zespole ten i zespole Stevensa-Johnsona. Najnowsze dane wskazują, że sama granulozyna jest niewystarczająca do wywołania cytotoksycznej śmierci komórek T i że jednoczesne uwalnianie perforyny jest również wymagane do pełnego wywołania apoptozy.