toxicitate cutanată

5.2 toxicitate cutanată mediată imun

toxicitatea cutanată care apare ca urmare a mecanismelor mediate imun se încadrează în aceleași categorii ca și bolile sistemice mediate imun. Hipersensibilitatea de tip I este acută și se manifestă clasic cutanat ca urticarie. Hipersensibilitatea de tip II este citotoxicitatea indusă de anticorpi IgG sau IgM cu activarea complementului. Diferitele forme de pemfigus sunt un exemplu de hipersensibilitate cutanată de tip II, cu autoanticorpi direcționați împotriva antigenelor keratinocitelor, inclusiv desmoglein 1 și desmoglein 3. Hipersensibilitatea de tip III este mediată de depunerea complexului imun antigen–anticorp IgG sau IgM. Vasculita cutanată și lupusul eritematos cutanat sunt exemple de hipersensibilitate de tip III.

vasculita se caracterizează prin inflamația vaselor cutanate mici cu sau fără necroză vasculară și/sau tromboză. Lupusul cutanat poate avea o varietate de prezentări histologice, dar este adesea caracterizat printr–o dermatită de interfață constând dintr-un infiltrat celular inflamator lichenoid la interfața dermo-epidermică. Erupțiile medicamentoase lichenoide au un aspect histopatologic foarte asemănător. Spre deosebire de hipersensibilitățile de tip I, II și III, care sunt sistemice, hipersensibilitatea de tip IV este adesea o reacție locală, iar în piele este denumită dermatită alergică de contact. Diferiți agenți toxici pot induce mai mult de un mecanism mediat imunitar. De exemplu, penicilina, care este adesea citată ca exemplu clasic al unui medicament care acționează ca hapten, poate provoca atât o reacție de hipersensibilitate de tip I mediată de IgE care se manifestă sub formă de urticarie, cât și reacții non-mediate de IgE care se manifestă ca grade variabile de necroză keratinocitară epidermică, variind de la eritem multiform la necroliză epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson-afecțiuni severe cu necroză epidermică de grosime completă răspândită și detașare de dermul subiacent.

patogeneza toxicității cutanate mediate imun nu este complet înțeleasă, deși înțelegerea actuală sugerează implicarea atât a sistemului imunitar adaptiv, cât și a celui înnăscut. S-a presupus mult timp că medicamentele și alte xenobiotice au acționat ca hapteni, așa cum este descris pentru penicilină, iar atunci când sunt conjugate cu proteine au devenit prezentate sistemului imunitar și au provocat un răspuns imun. Mai recent, implicarea sistemului imunitar înnăscut a ajuns în prim plan.

așa cum s-a descris mai devreme în acest capitol, keratinocitele simt tiparele moleculare asociate pericolului (DAMPS) prin receptorii lor asemănători taxei (TLR), care declanșează eliberarea peptidelor antimicrobiene, cum ar fi complexele s100a8/s100a9, citokinele și chemokinele care, la rândul lor, recrutează și activează leucocitele. Completând bucla, leucocitele care sunt recrutate în epidermă eliberează apoi factori citotoxici, cum ar fi perforina și granulizina din celulele citotoxice CD8+ și celulele NK, precum și TWEAK, TRAIL, FAS ligand și alți membri ai familiei TNF, din macrofage și DCs care la rândul lor induc moartea keratinocitelor care stă la baza sindroamelor de vezicule induse de medicamente, cum ar fi eritemul multiform și necroliza epidermică toxică.

reacțiile de hipersensibilitate cutanată de tip I induse de medicament sunt acute și sunt mediate de anticorpi IgE legați de suprafața mastocitelor și bazofilelor. Când alergenul medicamentos interacționează cu IgE, celulele mastocite și/sau bazofilele se degranulează, eliberând mediatori precum histamina și leucotrienele, manifestându-se cutanat ca urticarie, angioedem și prurit. Cheia diagnosticului de urticarie adevărată este că leziunile, care constau în wheals eritematoase pruriginoase ridicate, demonstrează de obicei cel mai strălucitor eritem la marginea exterioară a leziunilor, cu paloare rapidă spre mijloc.

histopatologic, urticaria se caracterizează prin angioedem dermic, adesea cu congestie a vaselor dermice. Diferența cheie dintre urticaria indusă de medicamente și cea indusă de medicamente este că în urticaria indusă de medicamente nu există adesea altceva de văzut histologic, în timp ce urticaria indusă de medicamente se caracterizează printr-o prezență a unui infiltrat mononuclear, cu sau fără eozinofile, care este adesea perivasculară. Celulele mononucleare sunt celule T, de obicei cu celule CD8+ în epidermă și celule CD4+ care formează infiltratul dermic superficial. În unele cazuri, pot fi prezente leziuni ale vasculitei; aceasta este denumită vasculită urticariană.

un exemplu de toxicitate cutanată cauzată de hipersensibilitatea de tip II este pemfigul indus de medicament. Pemfigus reprezintă un grup de boli vezicale intraepidermice în care există o pierdere de aderență între keratinocite din cauza perturbării desmosomilor. Pemfigul este o hipersensibilitate de tip II, deoarece pierderea caracteristică a aderenței keratinocitelor este rezultatul legării autoanticorpilor la diferiți antigeni de pe suprafața celulelor keratinocitare. În pemfigus vulgaris autoanticorpii se leagă în cea mai mare parte de desmoglein 3, în timp ce în pemfigus foliaceous se leagă în primul rând de desmoglein 1, principala glicoproteină de adeziune desmosomală. În multe cazuri de pemfigus, este cunoscut sau suspectat un factor etiologic, cum ar fi medicamentele sau alți factori de mediu. Medicamentele pot fi implicate în până la 10% din cazurile de pemfigus. O serie de medicamente au fost legate cauzal de dezvoltarea pemfigului, în special a celor care conțin grupări tiol, cum ar fi d-penicilamina și captoprilul. Alte medicamente care au fost legate de pemfigus includ penicilina, cefalosporinele, piroxicamul, rifampicina, fenobarbitalul și propranololul.

leziunile specifice ale pemfigului depind de locul în care apare întreruperea intraepidermică a keratinocitelor, dar toate sunt caracterizate prin separarea intra – sau subepidermică a keratinocitelor (acantoliză) cu formarea de cleft intraepidermal sau subepidermal, conținând adesea keratinocite epidermice rotunjite (celule acantolitice) și grade variabile de leucocite inflamatorii, în special neutrofile (figura 55.23).

figura 55.23. Piele de la un om cu pemfigus vulgaris care ilustrează separarea subepidermică a keratinocitelor epidermice de dermul subiacent (acantoliză) cu formarea rezultată a unei fante subepidermale care conține keratinocite epidermice rotunjite (celule acantolitice) și celule roșii ocazionale din sânge.

pentru imagine, multumim Richard Carr, MD., Departamentul de Histologie, Spitalul Warwick, Marea Britanie.

toxicitățile cutanate datorate reacțiilor de hipersensibilitate de tip III sunt vasculita cutanată indusă de medicament și lupusul eritematos cutanat. Aproximativ 20-30% din vasculitidele cutanate sunt induse de medicamente, care apar în general la 7-10 zile după administrarea substanței medicamentoase inductoare. Vasculita cutanată se manifestă ca purpură pruriginoasă, palpabilă, cu erupție maculopapulară purpurică. Anumite medicamente sunt asociate cu constatări histopatologice tipice specifice. De exemplu, vasculitidele leucocitoclastice sunt în mare parte asociate frecvent cu alopurinol, eritromicină, penicilină, sulfonamide și diuretice tiazidice, în timp ce vasculitidele asemănătoare nodozei poliarteritei sunt cel mai frecvent asociate cu aspirina, fenitoina, potasiul, chinidina și tiouracilul. Deși eozinofilele nu sunt prezente în toate cazurile de vasculită indusă de medicamente, atunci când sunt prezente, ele servesc ca un indiciu valoros pentru natura vasculitei legate de medicamente.

lupusul eritematos cutanat indus de medicament (LE) este un alt exemplu de toxicitate cutanată datorată unei reacții de hipersensibilitate de tip III. Rezultatele histologice și imunofluorescente cutanate ale LE induse de medicamente nu se disting de cele ale LE idiopatice. Histopatologic, constatările variază de la o dermatită de interfață la un infiltrat lichenoid dens cu limfocite, macrofage și eozinofile. Keratinocitele necrotice individuale pot fi prezente, precum și edemul dermic și vasodilatația.

The drugs most commonly implicated in drug-induced LE are carbamazepine, chlorpromazine, hydralazine, isoniazid, methyldopa, minocycline, penicillamine, procainamide, quinidine, terbinafine, omeprazole, and the TNF-α inhibitors infliximab and etanercept, both of which are biologics. The exact pathogenesis of drug-induced LE is unknown, but reactive drug metabolites are implicated for those induced by xenobiotics.

It has been hypothesized that cutaneous autoimmune inflammation as exemplified in cutaneous lupus is dependent on plasmacytoid DC activation by nucleic acid antigen via the innate immune receptors TLR7 and TLR9. În cazul specific al lupusului cutanat indus de inhibitorii biologici ai TNF-XV, antigenii acidului nucleic denumiți nucleozomi devin detectabili în plasma pacienților cu poliartrită reumatoidă (RA) după începerea terapiei cu inhibitori ai TNF-XV, sugerând că această creștere a nivelurilor de nucleozomi plasmatici ar putea contribui la o întrerupere a toleranței și, prin urmare, ar induce autoanticorpi la persoanele sensibile. Această ipoteză este susținută de constatarea că anticorpii antinucleozomali s-au corelat puternic cu prezența anticorpilor antinucleari, un semn distinctiv al LE sistemic la pacienții cu RA tratați cu anti-TNF-inkt.

eritemul multiform, TEN și sindromul Stevens-Johnson reprezintă un continuum de leziuni a căror descoperire histologică distinctivă este necroza epidermică, variind de la tipul unicelular în eritemul multiform până la tipul de grosime completă în necroliza epidermică toxică și sindromul Stevens-Johnson. Poate fi prezentă infiltrarea celulară inflamatorie, în special adiacentă keratinocitelor necrotice individuale în eritemul multiform. Adesea nu există infiltrare celulară inflamatorie sau minimă în stadiile incipiente ale sindromului TEN sau Stevens-Johnson, afecțiuni care prezintă necroză epidermică de grosime completă cu ridicare epidermică și formare de fante (figura 55.24).

figura 55.24. Piele de la un om cu necroliză epidermică toxică (TEN) care ilustrează necroza pe scară largă a întregului strat bazal al epidermei (săgeți) cu necroză împrăștiată a keratinocitelor suprabasale (vârfuri de săgeată) și separarea epidermo-dermică și formarea fisurilor (asteriscuri). Cleftul este umplut cu o cantitate mică de resturi celulare și material amorf. Există o reacție inflamatorie puțin sau deloc asociată fie în epidermă, fie în dermă.

pentru imagine, multumim Dr. Phillip McKee.

patogeneza acestor afecțiuni nu este complet înțeleasă, dar se crede că este mediată imun, deoarece re-provocarea unui individ cu același medicament poate duce la reapariția rapidă a afecțiunii. Constatările clinice, histopatologice și imunologice în aceste condiții susțin ipoteza predominantă în prezent că acestea sunt reacții specifice de hipersensibilitate la medicamente de tip IV în care limfocitele T CD8+citotoxice joacă un rol important în patogeneza inițială a leziunilor.

analiza expresiei genetice a celulelor din lichidul blister al pacienților cu TEN și sindromul Stevens-Johnson a identificat recent granulizina secretoare, o proteină citolitică cationică secretată de celulele T citotoxice, celulele NK și celulele NKT ca o moleculă cheie responsabilă de inducerea morții keratinocitelor. Celulele cu lichid Blister exprimă niveluri ridicate de mARN de granulizină; proteina se găsește în concentrații crescute în lichidul blister și, atunci când este injectată intradermic la șoareci, granulizina induce necroză keratinocitară și leziuni histopatologice similare cu cele ale TEN și ale sindromului Stevens-Johnson. Dovezi recente sugerează că granulizina singură este insuficientă pentru a induce moartea celulară mediată de celulele T citotoxice și că eliberarea simultană a perforinei este, de asemenea, necesară pentru a induce complet apoptoza.